傳統中醫對於肝纖維化的病機
及辨證論治研究探討
吳龍源
前言
肝纖維化是發展至肝硬化的中間環節，是各種慢性肝病(包括病毒性、酒精性、血吸虫性、中毒性等) 的共同病理學基礎。中醫在認識、預防和治療肝纖維化方面有著自身的獨道之處，臨床療效確切，近年來成為醫療學術界研究的熱門題材，不少學者都把注意力集中在此，特別是以中醫理論為指導，結合現代醫學對肝纖維化發病機製的認識，從不同角度對其病因病機進行了大量而深入的闡述，在此基礎上提出各種不同的治療方法，進一步指導臨床。這些研究日趨活躍，成果可觀。
中醫學雖然沒有肝纖維化一詞，但考察臨床與文獻，類似纖維結締組織增生有關的疾病，多具有中醫所說的「瘀血
」、「瘕痞塊」的特徵，屬血瘀證範疇。如清‧喻嘉言說：「不病之人」，凡有瘕積塊，痞塊，即是脹病之根，日積月累，腹大如箕，是名「單腹脹」。顯然，「不病之人」即屬肝纖維化或早期肝硬化階段。發展至「腹大如箕」，已是肝硬化腹水了。現代醫學研究已顯示血瘀的本質是：纖維結締組織的增生與變性，以及微循環障礙。所以肝纖維化道統上的治法是活血化瘀、軟堅消。作者研究認為，《內經》關於積證病機的描述，與肝纖維化的病理較為吻合。如《靈樞‧百病始生篇》認為，病邪侵襲人體，加之內傷憂怒，或飲食起居不節等原因，導致「溫氣不行，凝血蘊裡而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣」。凡「濕熱疫毒」、「蠱毒」等外邪侵入肝臟，或酒食所傷，經久不愈，漸致肝、脾、腎等功能失調。氣、血、津液搏結，使得經脈壅滯不通，以致陽氣不能暢行，引起血凝在裡不能消散，津液的輸注也發生澀滯，終致痰濕、瘀血沉積，肝絡瘀阻成所致。因此，「痰濕」、「瘀血」是形成肝纖維化病機的關鍵，活血滲濕法為其根本治法。
(一)中醫臨床對於肝纖維化的病因病機探討
肝纖維化是現代病理學概念，中醫原本無此稱謂，但根據其臨床表現特徵，常將其歸入「積聚」、「臌脹」、「脅痛」等病的範疇。對肝纖維化的病因病機的認識，古代醫家早已有論述，現代中醫在繼承前賢觀點的基礎之上，更從不同方面對其發病機製進行深入探討。
1. 濕熱郁結型
現代醫學研究認為，引起肝纖維化的原因多種多樣，如病毒性、血吸虫性、酒精性、藥物中毒性等，但中國人群肝纖維化的主要發病原因是慢性病毒性肝炎。薛等(1)研究B型肝炎肝纖維化，認為病毒性肝炎的形成多因濕熱疫毒入侵，病邪殘留難盡，遷延反覆，濕熱內蘊而影響肝臟功能，其病機關鍵之一，是熱毒瘀結，並指出，感受濕熱疫毒，往往首先影響肝脾疏泄運化，進而瘀毒互結，經隧阻塞，病久傷正，而致肝脾虧虛，濕熱毒瘀更難祛除，表現為虛實夾雜之證。張(2)則指出，「瘀熱互結」是B型肝炎肝纖維化的重要病機。何等(3)依據乙肝肝纖維化的臨床表現中多有「濕性粘滯」的特點，認為乙肝病毒屬于濕邪，而肝纖維化是濕邪浸淫中焦，肝木困于水濕，又失腎陽之溫煦，脾土之運化，肺氣之宣發，日久因濕困于肝，氣滯經絡而血瘀，終成積聚之證。
2. 肝氣郁滯
肝為風木之臟，喜條達舒暢《神農本草經疏‧五臟苦欲補瀉論》曰：「扶蘇條達，木之象也，升發開展，魂之用也。」各種原因所致氣機不暢或瘀血阻滯均可阻遏肝氣，輕者致肝失疏泄，重者可變生他證。肝郁氣滯，瘀血內阻，則變生積聚之證。正因肝之喜條達而惡抑郁的特點，肝氣郁滯的症狀在整個肝病過程中都能出現，也是形成本病的重要原因之一
。王(4)認為，肝失疏泄，氣機升降失常是肝纖維化的基本病機之一。它是因情志不遂，暴怒，抑郁，六淫，疫病等作用于肝所致，臨床上常表現為脅肋脹痛，脅下痞塊，壓之痛甚等。蘇等(5)也指出，六淫，七情，飲食勞倦等病因可擾亂肝之氣機，使血無所主，可致血瘀。肝氣郁結是血瘀的早期表現，肝血瘀阻是肝氣郁結發展的必然結果。
3. 瘀血阻滯
人體血與津液的營運、輸布賴肝主疏泄功能的調節和促進。氣滯則血行不暢，瘀血內阻；同時肝主藏血的功能也決定了病理狀態下，易致肝血瘀阻，正如《醫學發明》曰：「血者，皆肝之所主，惡血必歸于肝，不問何經所傷，必留脅下，蓋主血故也。」故而「肝者，凝血之本。」唐(6)認為，肝疏導全身之氣，為「藏血」之臟，故氣機不暢，瘀血先發生于肝，而致肝纖維化。耿等(7)亦認為，各種致病原素，濕熱之邪，飲酒過度，情志不遂等，漸致肝、脾、腎功能失調，氣血、津液搏結，以致氣滯血瘀，津液澀滯，肝絡瘀阻，並結合現代研究，指出血瘀是肝纖維化重要的病理產物及病機的關鍵環節。王(8)根據臨床治療血吸虫病肝硬化的經驗，認為本病是由於「蠱毒的長期損害，導致經隧阻塞，血瘀氣滯，血不養肝。」相當于虫阻脈道，致血瘀于肝。楊(9)發現，現代醫學中所指慢性肝炎肝纖維化時，免疫變態回應致肝細胞變性壞死及肝臟炎症回應，使肝內微循壞障礙，造成肝血流量減少，他分析這一情況，認為這些變化與中醫「血瘀」極為相似，故血瘀貫穿肝纖維化全過程，是本病發生發展的關鍵。盧(10)則根據《靈樞‧百病始生》中所論「溫氣不行，凝血蘊裡而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣」的觀點指出，由於濕熱疫毒、血吸虫病或酒食所傷，經久不愈，痰濕、瘀血內停，肝絡瘀阻而成積證，其病機關鍵是「血瘀」與「痰凝」。
4. 氣虛血瘀
《黃帝內經》早已指出：「正氣存內，邪不可干。」《治法機要》中言明：「壯人無積，虛人則有之。」《張氏醫通》中亦論述：「積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之。」肝纖維化的形成與「正氣不足」密切相關。楊(11)認為「正氣不足」是指脾氣虛弱。本病初期肝絡阻塞，氣滯血瘀，繼則肝病傳脾，脾氣虛弱，一方面氣血生化無源，正氣不足，邪氣易踞，加重血瘀；另一方面，氣為血帥，氣虛則鼓動無力，血行滯澀而瘀血內生。李(12)結合臨床治療慢性肝炎肝硬化的經驗，認為本病多因病情遷延日久，正氣益損，氣虛不能推展血行，而成氣虛血瘀之病機。關(9)則指出，其病機為正虛邪實，氣虛血瘀，以致瘀血阻滯，著而不去，凝血與痰濕蘊結，阻滯血絡而成痞塊。《關幼波臨床經驗選》中說：「氣虛則血澀而痰凝。」亦是強調了氣虛在肝纖維化發病中的影響。劉(13)認為肝病傳脾，肝郁脾虛，氣虛血瘀是乙肝肝纖維化的重要病機。
5.氣陰虧虛
肝纖維化久病及腎，出現肝腎陰虛或脾腎陽虛之證。李等(14)對慢性乙肝肝硬化患者120例根據中醫證型分類，測定患者的四項肝纖維化血清學指標，結果顯示，陰虛型組的血清學指標水準高于陽虛型組，從而提出，肝臟體陰而用陽，病態時多為陰血不足，肝纖維化的主要病機是肝陰虛損。劉(15)也認為，本病主要由於氣陰虧虛(肝、脾、腎) ，而致濕熱疫毒內侵，使脈絡瘀阻。關幼波(16)論述為：后天生化乏源，肝腎陰精無以濟，又因濕熱內耗，則肝腎陰精枯涸，肝無血養而失榮，腎無填精而失潤，以致肝腎陰虛；陰虛則虛熱內生，虛熱與稽留血分之濕熱相合，虛實夾雜，陰虛血熱；由於正不勝邪，氣血日衰，陰精日耗，陰病及陽，氣衰陽微，以致脾腎陽虛。
6.絡病理論
劉等第(17)提出從絡脈理論闡述肝纖維化證治規律。他認為，肝纖維化乃肝之血竇病變，按絡脈理論認識和指導治療較為適宜。「慢性肝病→肝纖維化→肝硬化」的進展過程與慢性肝病時的「各種病因損害→入絡→血瘀」的規律一致。絡脈具有滲灌血氣，互滲津血的功能《臨證指南醫案》中說：「百病久恙，血絡必傷。」《類證治裁》亦雲：「初病在經，久必入絡。」各種原因肝病日久，絡脈受損，影響其中氣血津液營運，絡脈阻滯，產生病證。從現代研究來看，肝纖維化的基本病理改變在竇周隙，為血管的終末分支，故屬絡病範疇。姚等(18)透過研究認為，從肝纖維化病情發展看，多經歷由實而虛，由表及裡，由聚而積，由氣入血及絡的動態變化，表現為「濕→熱→毒→瘀→虛」的病理過程。而且，除了絡脈阻滯外，尚有絡氣不足導致絡中出現血瘀痰凝的絡虛證。
綜上所述，中醫對肝纖維化病因病機的認識，眾多醫家各有所重，或強調「濕熱」、「疫毒」，或強調「正虛」、「血瘀」，或強調「痰凝」、「肝郁」，或注重濕邪作祟，注重伏邪致病，或注重毒瘀痰濕等等，不一而論(19)。但很多醫家有一點認識是共同的：本病初期多濕熱蘊結，早中期多氣滯血瘀，中后期多肝腎陰虛，晚期多陽虛水聚。初則氣結在經，久則血瘀入絡。故臨床可見肝郁脾虛，血瘀痰凝，交相互結，形成血氣稽留，虛實夾雜之證(20)。
(二) 中醫為於肝纖維化的治療研究(21)
中醫學雖然沒有肝纖維化一詞，但考察臨床與文獻，同纖維結締組織增生有關的疾病，多具有中醫所說的「瘀血」、「瘕痞塊」的特徵，屬血瘀證範疇。如清‧喻嘉言說：「不病之人，凡有瘕積塊，痞塊，即是脹病之根，日積月累，腹大如箕，是名單腹脹」。顯然，「不病之人」即屬肝纖維化或早期肝硬化階段。發展至「腹大如箕」，已是肝硬化腹水了。現代醫學研究已顯示血瘀的本質是：纖維結締組織的增生與變性，以及微循環障礙。所以肝纖維化傳統上的治法是活血化瘀、軟堅消為主。
筆者研究認為，《內經》關於積證病機的描述，與肝纖維化的病理較為吻合。如《靈樞‧百病始生篇》認為，病邪侵襲人體，加之內傷憂怒，或飲食起居不節等原因，導致「溫氣不行，凝血蘊裡而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣」。凡「濕熱疫毒」、「蠱毒」等外邪侵入肝臟，或酒食所傷，經久不愈，漸致肝、脾、腎等功能失調。氣、血、津液搏結，使得經脈壅滯不通，以致陽氣不能暢行，引起血凝在裡不能消散，津液的輸注也發生澀滯，終致痰濕、瘀血沉積，肝絡瘀阻成所致。因此，「痰濕」、「瘀血」是形成肝纖維化病機的關鍵，活血滲濕法為其根本治法。
1.單味中藥治療研究
在過去中醫藥抗肝纖維化研究中，發現了許多很希望的藥物，主要集中在活血化瘀和扶正補虛兩大類中藥，以實驗研究較深入，臨床應用較初步。如丹參、桃仁、當歸、莪術、三七、赤芍等活血化瘀類，黃耆、茯苓、冬虫夏草、巴戟天、蓯蓉、杞子、鱉甲等補氣、益腎藥。
近年來的實驗和臨床研究顯示，單味丹參治療肝病及防治肝纖維化確有明顯效果。有報導採用丹參注射液或丹參煎劑對實驗性肝纖維組織增生有治療和預防作用，尤其對慢性肝炎發展為肝硬化有預防和治療價值，臨床上應用丹參治療各型肝病肝纖維化，具有保肝降，軟縮腫大的肝脾及抗肝纖維化等作用。同時，實驗證明丹參具有抗氧化作用，能清除具有肝細胞毒性的自由基，促進已形成的肝膠原纖維降解和重吸收(2)。桃仁是一味很有希望的抗肝纖維化藥物，其提取藥苦杏仁甙能提升肝臟血流量，提升肝組織膠原酶的活性，促進肝內膠原分解代謝及降低肝組織膠原含量等，抗肝纖維化作用比較廣泛，對多種類型膠原基質成份的降解均有顯效。同時研究證明，動物實驗和臨床治療血吸虫病性肝纖維化均有效(22)。冬虫夏草的主要功能是補肺腎、益精氣。朱(23)報導冬虫夏草的實驗性治療有預防肝纖維化作用，能抑製l、lll 型膠原在肝臟內的沉積，並可使已形成的膠原重新溶解和吸收。劉(24)等用該藥治療肝炎后肝硬化的研究表明，該藥透過提升機體免疫功能，保護肝細胞等作用而間接抑制肝纖維化的發生和發展。黃耆的主要功能是補氣，利水。馬紅等觀察黃耆對動物模型肝纖維化的治療作用，結果顯示，黃耆可使大鼠肝纖維化程度及超微架構的病理改變明顯減輕，減少總膠原及l、lll、v 型膠原在肝內的沈積。茯苓的主要功能為滲濕利水，健脾補中。尹(25)等用茯苓治療實驗性肝硬化， 結果發現茯苓有促進肝內膠原降解的作用
，其機製可能與其活化肝內枯否細胞，增強枯否細胞功能，誘導並促進膠原酶 的產生有關。其它如澤蘭，能活血利水，初步研究結果表明，澤蘭(水提液) 有抗肝纖維化和防治肝硬化作用。此外，在有效單體研究方面，早在70 年代，有人在中醫藥防治肝炎肝硬化的研究中觀察到，甜瓜蒂提取物葫蘆素B 能有效控制肝細胞變性、壞死，抑製膠原纖維的增生。近年來又報導了漢防己甲素抗肝纖維化的實驗與臨床研究，表明漢防己甲素能明顯抑制離體大鼠肝細胞、貯脂細胞DNA 及膠原合成，臨床觀察漢防己甲素對肝硬化患者血清及上海劉平教授等的扶正化瘀391 方研究較多，效較好。總之臨床治療，多在注重活血化瘀的同時，兼顧祛邪扶正，健脾補腎等方法，目前已發展到辨病與辨證結合，採取多法聯用，綜合治療的方法，取得了滿意的效果。
2.活血化瘀方
活血化瘀法是治療肝纖維化的基本方法。早在70年代就有活血化瘀藥物對肝纖維母細胞膠原合成有抑制作用的報導。王等(26)(27)應用由丹參、雞血藤等組成的活血化瘀複方對多種因素誘導的大鼠纖維化模型進行了實驗研究，證明該藥可使大鼠肝組織中網狀纖維、結締組織增生及沉積受到抑制，並可減輕其肝細胞損傷。近年來，他們又依據活血化瘀、養血柔肝原則組成861 沖劑，進行了抗肝纖維化的臨床和實驗研究，表明其抗肝纖維化作用比較廣泛。宋(28)等對血府逐瘀湯分解方桃紅四物湯的研究，表明其能抑製l、lll 型膠原的形成和沈積。有人(29)用桃仁水蛭煎劑治療日本血吸虫性肝纖維化，結果證明能有效促進肝纖維的降解和吸收。此外，選用活血化瘀藥與鱉甲、夏枯草、海藻、山慈姑等具有軟堅散結作用的中藥組成活血軟堅散結方的抗肝纖維化作用亦得到了證實。
3.疏肝健脾方
日本(30)漢方界對小柴胡湯治療實驗性肝纖維化進行了較為深入的研究，並與大柴胡湯作比較，表明小柴胡湯有抗肝細胞的炎症壞死和抑制纖維化作用，小柴胡湯對肝纖維化的治療更有利。有研究對疏肝健脾法的治療報導顯示，如疏肝健脾活血法(用柴胡、白芍、枳殼、甘草、黃耆、白朮、鱉甲、赤芍、丹參組成基本方) 治療Ｂ型肝炎肝纖維化有較好的臨床療效，肝纖維化程度得到很大緩解。
3.益氣活血方
有報導用黃耆、丹參、赤芍等組成益氣活血劑對實驗性肝纖維化的防治效果進行觀察，結果顯示，此劑不僅具有活血劑的抗纖維化作用，並增強了保肝抗肝纖維化的作用。金(31)等用益氣養陰、活血化瘀兩法組成柔肝抗纖方治療多種慢性肝病，發現該藥能使穩定型早期肝硬化患者症狀、肝生化指標等均明顯改善，血清透明質酸(HA ) 水準降低，肝纖維化程度減輕。
4.補腎養陰方
用補腎方(熟地黃、巴戟天、淫羊藿) 和養陰方(北沙參、麥冬、黃精) 對實驗性肝纖維化進行治療研究，結果提示補腎組、養陰組均有抗肝纖維化作用，且前者優于后者，其機理在于保護肝細胞、抑制炎症回應及膠原合成，促進膠原分解(32)。
5.清熱利濕方
研究發現，肝膽濕熱與肝內瘀膽、肝細胞變性壞死及炎症細胞浸潤有關，由於濕熱久蘊，濕從熱化，繼則先傷肝陰，久則耗傷腎陰，所以治療上應重視清熱利濕的應用。于(33)等用柴胡、龍膽草、茵陳等組成清熱利濕方治療實驗性肝纖維化，結果表明該方有保護肝細胞，抑制膠原合成，並加速其降解，起到預防和治療肝纖維化的作用。
6.活血滲濕方
作者認為「凝血蘊裡」、「津液澀滲」，導致痰濕、瘀血沈積，是形成肝纖維化的病機，從病機著手確定相應的治法，根據治法篩選出具有活血滲濕、化痰散結等作用的活血滲濕方(穿山甲、山慈姑、水紅花子、茯苓等)，臨床研究證實，對降低血清肝纖維化指標HA、PC III 的療效顯著，初步動物實驗結果顯示，活血滲濕方治療組的抗肝纖維化程度優于對照組，有顯著差異，目前正在深入研究。此外，有些道統的中成藥，如大黃蟅虫丸、烏雞白鳳丸、三七片、桂枝茯苓丸、鱉甲煎丸等，確有一定的抗肝纖維化和改善臨床症狀作用。
綜上所述，現代醫學對肝纖維化發病機理的研究已趨明朗，對抗肝纖維化藥物的研究比較活躍，但尚無突破性進展。中醫藥抗肝纖維化的研究，已展示出廣闊前景，從對活血化瘀藥、方的研究，到根據辨病與辨證結合篩選方、藥的臨床與實驗研究是一大發展。作者認為，中醫藥抗肝纖維化的研究，應深入對肝纖維化中醫病機、治法的研究，找準中西醫理論在抗肝纖維化認識上的結合點，才能拓展研究思路，可望取得肝纖維化治療的突破性進展。
(三)未來展望
中醫藥對肝纖維化的研究已顯示出明顯的優勢，從病因病機入手，進而到辨證論治、治法方藥等方面進行了全方位的研究，成果顯著。但客觀的講，目前的研究中還存在著一些不足。中醫藥研究肝纖維化的報道很多，但是多數局限于實驗研究，對臨床研究卻相對偏少，造成了研究中實驗與臨床差距過大，甚至相互脫節的情況；在臨床研究方面至今存在著辨證分型不統一，亦不能完全做到隨機、雙盲等，影響了觀察結果的客觀性；實驗研究的動物模型，大多是以西醫的病因病理指導的，尚缺乏典型的以中醫病因病機及其證型為主的模型，因此對中醫臨床治療用藥缺乏針對性指導等。
現代醫學對肝纖維化發病機理的研究已趨明朗，對抗肝纖維化藥物的研究比較活躍，但尚無突破性進展。中醫藥抗肝纖維化的研究，已展示出廣闊前景，從對活血化瘀藥、方的研究，到根據辨病與辨證結合篩選方、藥的臨床與實驗研究是一大發展。作者認為，中醫藥抗肝纖維化的研究，應深入對肝纖維化中醫病機、治法的研究，找準中西醫理論在抗肝纖維化認識上的結合點，才能拓展研究思路，可望取得肝纖維化治療的突破性進展。
綜合以上原因，今后中醫藥在肝纖維化研究中應特別注意:
1.理論上，應注重中醫基礎理論研究，深化對肝纖維化發病的中醫理論的認識和探討，以中醫病機理論為指導確立相應的治療方法，進一步強化基礎理論對臨床實踐的指導
。
2.實驗中，應探索建立按中醫的「證」分型的動物模型，更深層次的說明肝纖維化形成的機理;
3.臨床中，以中醫辨證論治的原則為中心，才能針對本病的不同病因，不同證型，不同階段進行組方遣藥，拓展思路，全方位著手，多層次調整，從而進一步提升中醫藥防治肝纖維化的療效。
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